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文章来源: 生物谷       发布时间:2019-02-12

近日,法国制药巨头赛诺菲(Sanofi)宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准纳米抗体药物Cablivi(caplacizumab),联合血浆置换和免疫抑制疗法,用于获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)成人患者的治疗。此次批准,使Cablivi成为美国市场首个专门治疗aTTP的药物。


赛诺菲首个纳米抗体药物Cablivi获美国FDA批准,治疗罕见血栓疾病aTTP


Cablivi是赛诺菲豪掷48亿美元收购比利时生物技术Ablynx后获得,该药于2018年8月底获欧盟批准,用于已经历过一次aTTP发作的成人患者。此次批准,使Cablivi成为全球获批的首个纳米抗体药物,同时也是首个专门治疗aTTP的药物。在美国和欧盟Cablivi均被授予了治疗aTTP的孤儿药资格,并在美国被授予了快速通道资格和优先审查资格。


aTTP是一种危及生命的、基于自身免疫的凝血障碍,特征是遍布全身的小血管中形成大量的血凝块,导致严重的血小板减少症(血小板计数极低)、微血管病变性溶血性贫血(因溶血性破坏导致红细胞损失)、组织缺血(部分机体血液供应受限)和广泛的器官损害,尤其是大脑和心脏。尽管接受目前的标准护理方案,包括每日一次的血浆置换术(PEX)和免疫抑制疗法,但患者仍面临着高风险的血栓并发症、复发和死亡,aTTP发作仍与高达20%的死亡率相关,大多数死亡发生在诊断后30天内。


Cablivi的活性药物成分为caplacizumab,这是一种强效选择性双价抗血管性血友病因子(vWF)纳米抗体,能够阻断超大vWF多聚体(ULvWF)与血小板的相互作用,针对血小板聚集和随后发生的微小血凝块(microclot)的形成和积累具有立竿见影的效果。在aTTP患者中,这种微小血凝块能导致严重的血小板减少症、组织缺血和器官功能障碍。Cablivi的这种瞬间效应(immediate effect,即瞬间见效)在拆解潜在疾病进程的同时,能够保护aTTP患者出现疾病临床表现。


Cablivi的获批,是基于III期临床研究HERCULES(NCT02553317)的数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,共入组了145例aTTP成人患者。研究中,患者随机分配至Cablivi或安慰剂,同时接受标准护理方案(血浆置换术和免疫抑制疗法)。


赛诺菲首个纳米抗体药物Cablivi获美国FDA批准,治疗罕见血栓疾病aTTP


研究结果显示:(1)在主要终点方面,与安慰剂+标准护理方案相比,Cablivi联合标准护理方案显著缩短了血小板计数正常化的时间(p=0.01);在研究期间的任何特定时间点,Cablivi治疗组达到正常血小板计数的可能性是安慰剂组的1.55倍。(2)在整个研究期间,与安慰剂+标准护理方案相比,Cablivi联合标准护理方案使aTTP相关死亡、aTTP复发或至少一次主要血栓栓塞事件显著减少74%(p<0.001)。(3)在整个研究期间,与安慰剂+标准护理方案相比,Cablivi联合标准护理方案使aTTP复发次数显著降低67%(p<0.001)。(4)在整个研究期间,Cablivi治疗组发生0例难治性疾病,安慰剂组发生3例难治性疾病,尽管没有达到学显著差异(p=0.06)。(5)与安慰剂组相比,Cablivi治疗组患者在3种器官损伤标志物(乳酸脱氢酶、心肌肌钙蛋白I、血清肌酐)正常化发生的更早(由于分层测试,p未检测显著性)。(6)与安慰剂组相比,Cablivi治疗组患者血浆置换术使用具有临床意义的降低(平均5.8天 vs 9.4天,减少38%),并且在重症监护病房(减少65%)和医院(减少31%)停留时间更短。(7)Cablivi的安全性与先前报道一致,并符合其作用机制,包括出血风险增加;最常见的出血相关不良事件为鼻出血和牙龈出血。


HERCULES研究的首席研究员、英国伦敦大学医院血液学教授Marie Scully此前表示,“aTTP是一种危及生命的疾病,目前的治疗方案并不能完全阻止全身小血管中广泛的血栓形成,这使患者面临严重发病和过早死亡的风险。我们的研究表明,Cablivi有潜力解决该领域存在的显著未满足医疗需求,并帮助那些面临潜在毁灭性后果的患者。”


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